Hirntumore

Warum ist es sinnvoll, Hirntumoren im Kindes- und Erwachsenenalter gesondert zu betrachten? Die biologische Variabilität von Hirntumoren ist sehr ausgeprägt und führt zu besonderen Manifestationsformen, insbesondere im Hinblick auf Lokalisation und altersabhängige Tumorarten. Um eine bestmögliche Therapie für die jeweiligen Tumorerkrankungen gewährleisten zu können, ist die Kenntnis aller Besonderheiten eine wesentliche Voraussetzung.

Hirntumore

Geschichte

BAILEY und CUSHING haben 1920 erstmals eine Klassifikation vorgestellt, die nicht nur auf zelluläre Eigenschaften Bezug nahm, sondern auch die Tumoren nach Lokalisation, Alter des Patienten und Einfluss von Operation und Bestrahlung auf die Prognose, beurteilten. Darin beschrieben sie auch das Medulloblastom, allerdings wurden die zugrunde gelegten Medulloblasten niemals gefunden.

Die heute gültige Einordnung nach WHO-Grad I-IV orientiert sich in erster Linie an morphologischen und immunhistochemischen Kriterien. Es gibt Hirntumoren, deren Prognose nicht immer im Einklang mit der WHO-Graduierung steht: Kraniopharyngeome oder optische Gliome werden in WHO Grad I eingestuft und sind damit absolut benigne Tumoren. Aber aufgrund ihrer Lokalisation und ihres Wachstumsverhaltens gelten sie als nicht oder schlecht behandelbar. Das Medulloblastom ist immer WHO IV und zählt zu den bösartigsten Tumoren überhaupt, jedoch führt eine Kombinationstherapie zum Teil zu sehr guten Langzeitergebnissen.

Epidemiologie

Im Kindesalter liegt die jährliche Inzidenz bei etwa 2,5-4 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern, womit sie die häufigsten soliden Tumoren im Kindesalter darstellen und nach den hämatologischen Neoplasien mit einem Anteil von 20% die zweithäufigste kindliche Tumorerkrankung sind.
In jüngerer Zeit konnte ein Anstieg der Inzidenz kindlicher Astrozytome, insbesondere der malignen Verlaufsformen, festgestellt werden.

Geschlechtsverteilung

In allen Altersgruppen sind vermehrt männliche Patienten betroffen. Im Kindesalter ist diese Geschlechtsbevorzugung mit etwa 1,3:1 geringer ausgeprägt als bei Erwachsenen. Einige Tumorgruppen verhalten sich deutlicher geschlechtsspezifisch. Etwa 20 Tumoren kommen vermehrt bei Jungen und 4 vermehrt bei Mädchen vor. Hypophysenadenome, Plexus-Papillome, Ependymome und Germinome kommen bei Jungen 2-4 mal häufiger vor. Mädchen hingegen sind häufiger von Hamartomen und benignen fibrillären Astrozytomen betroffen.

Lokalisation

Betrachtet man die Lokalisation der Tumoren, so sind im Kindesalter in bis zu 50% Strukturen der hinteren Schädelgrube, wie das Zerebellum oder der Hirnstamm betroffen. Darüber hinaus finden sich auch häufig Tumoren in den sogenannten Mittellinienstrukturen. Hier sind beispielsweise die proximalen Sehbahnen mit N. opticus und Chiasma sowie supra- und paraselläre Hirnareale oder auch das Corpus pineale betroffen.

In den ersten 6 Lebensmonaten sind supratentorielle und insbesondere Hemisphärentumoren häufiger.

Ätiologie

Es gibt nur eine geringe Prävalenz für familiäre Prädispositionen. Es existieren vereinzelte Berichte über Zwillinge, die jeweils an einem Medulloblastom erkrankt sind.

Genetische Faktoren

Es werden zunehmend molekulargenetische Auffälligkeiten identifiziert, deren Signifikanz in vielen Fällen noch unklar ist. Gut untersucht sind diesbezüglich die klassischen Phakomatosen, aber auch familiäre Tumor-Syndrome und das Gorlin-Syndrom. Am häufigsten sind hier Mutationen von Tumorsuppressor-Genen, insbesondere p53- und patched-Mutationen. Veränderungen an PTEN und rb1 haben signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit von Glioblastompatienten.

Hirntumoren können durch Viren induziert werden. Tierexperimentell wurden eine Reihe von Tumoren durch Virusinokulation während der S-Phase erzeugt, darunter Astrozytome, Glioblastome, Medulloblastome, Ependymome sowie Plexuspapillome, letztere durch das Polyomaviren SV-40. Auch in humanen Tumorproben konnten entsprechende Viren nachgewiesen werden .
Auch ionisierende Strahlen sind in der Lage, Tumoren des ZNS und seiner Hüllstrukturen hervorzurufen. Mit einer Latenz von 7 bis 21 Jahren treten diese als Zweittumoren am Ort einer früheren Bestrahlung auf. Dabei sind Meningeome 4mal häufiger als andere Hirntumoren.

Hinsichtlich der Symptomatologie zeigen Kinder gehäuft Anzeichen eines gesteigerten Hirndrucks mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder, in den ersten Lebensmonaten, Makrozephalus und Gedeihstörungen. Oft geht in derartigen Fällen zunächst eine gastroenterologische Abklärung voraus. Zurückzuführen ist die Hirndrucksymptomatik neben der eigentlichen Raumforderung durch den Tumor selbst auf den häufig bestehenden Begleithydrozephalus, der sich aufgrund einer Behinderung der Liquorsbflusswege durch Tumorwachstum in der hinteren Schädelgrube oder Mittellinie ausbildet. Tumoren der Großhirnhemisphären, sogar der Zentralregion, können bei sehr kleinen Kindern ohne Fokalneurologie, wie Lähmungen, Gefühlsstörungen etc. einhergehen und bleiben daher u.U. längere Zeit unerkannt. Ohnehin scheinen die Kompensationsmöglichkeiten des jungen Gehirns aufgrund der erheblichen Plastizität größer zu sein, als die des Erwachsenen.

Therapie

Bis auf wenige Ausnahmen, nämlich dann, wenn ein diffuses Wachstum in sogenannten eloquenten Hirnarealen vorliegt, gilt für Hirntumoren im Kindes- und Erwachsenenalter gleichermaßen, dass eine weitestgehende operative Entfernung von Tumorgewebe signifikant mit der Überlebenszeit korreliert. Eine Ausnahme bilden hier ledig sezernierende Keimzelltumoren, die auch ohne operativen Eingriff gute Heilungschancen haben. Die Erholungskapazitäten nach jeglicher physikalischer oder chemischer Schädigung, also durch Operation, Strahlen- oder Chemotherapie zeigen jedoch altersabhängige Besonderheiten: Noxen, die auf das sich noch entwickelnde Zentralorgan in den ersten zwei Lebensjahren einwirken, haben oft schwerwiegende Langzeitschäden zur Folge. Danach nimmt dann die Vulnerabilität ab bei gleichzeitig hoher Plastizität des jungen Gehirns mit entsprechenden Erholungsmöglichkeiten, die deutlich über denen im Erwachsenenalter liegen.

Strahlentherapie

Nach der chirurgischen Behandlung wird der Strahlentherapie die zweitgrößte Wirksamkeit zugesprochen. Dies gilt für fast alle Hirntumorarten. Problematisch ist hierbei jedoch, dass bis zu einem Alter von 3 Jahren die Myelinisierung des Gehirns noch nicht abgeschlossen ist, was zu erheblichen Reifungsdefiziten mit deletären Spätfolgen für kognitive und psychosoziale Fähigkeiten und zu hormonellen Insuffizienzen führen kann, wenn in dieser Zeit ionisierende Strahlen appliziert werden. Deshalb wird versucht, falls möglich, den Zeitpunkt der Bestrahlung etwa bis zum 7. Lebensjahr z.B. mit Chemotherapie, herauszuzögern. Zudem besteht die bereits erwähnte Gefahr von Zweittumoren, die bei genetischer Prädisposition auftreten können.
In jüngerer Vergangenheit wurden zunehmend kleinere Bestrahlungsfelder eingesetzt, wie z.B. bei den stereotaktischen Bestrahlungsmethoden. Weitere Bestrahlungstechniken sind die Brachytherapie und die bislang noch selten eingesetzte Protonenbestrahlung. Bei der Brachytherapie, die auch interstitielle Strahlentherapie genannt wird, werden kleine Strahlenquellen vorübergehend direkt in das Tumorgewebe eingebracht, wo sie nur in der unmittelbaren Umgebung Strahlung abgeben. Für größere Kinder könnte auch in ausgewählten Fällen ein Gamma-Knife eingesetzt werden.

Chemotherapie

Hinsichtlich der Chemotherapie besteht einzig für das Medulloblastom eine gesicherte breite Wirksamkeit mit hohen Heilungsraten, die bei supratentoriellen Primitiv Neuroektodermalen Tumoren (PNETs) wesentlich geringer ausgeprägt ist. Ob die Blut-Hirn-Schranke bei Medulloblastomen überhaupt eine Rolle spielt, ist ungeklärt. Bei den übrigen Hirntumorentitäten ist sie von Bedeutung, mit Ausnahme der chemosensitiven Hirnmetastasen.
Überraschenderweise konnte auch für niedriggradige Gliome eine gewisse Wirksamkeit mit günstigeren Langzeitverläufen gezeigt werden. Zum Teil nahm die Größe dieser Tumoren sogar geringfügig ab.
Die Entwicklung oder das Vorliegen einer Chemoresistenz ist ein Problem aller Altersgruppen. Der Einsatz multipler Chemotherapeutika oder Chemosensitivitätstests sind daher gängige Konzepte.
Die Vulnerabilität der weißen Substanz bei Kleinkindern spielt auch in der Chemotherapie eine Rolle. So finden sich Leukenzephalopathien gehäuft nach Methotrexat, insbesondere in Kombination mit einer Strahlentherapie. Jedoch sind die kognitiven Defizite bei weitem nicht so ausgeprägt, wie nach einer Bestrahlung.

Neue Therapiealternativen

Derzeit  werden neue Therapieansätze getestet, die in Experimenten und bei einzelnen Patienten zu Behandlungserfolgen geführt haben. Dazu zählen  Behandlungen mit Antikörpern gegen bestimmte Zellen und Wachstumsfaktoren, die z.B. die Bildung neuer Blutgefäße, die für die Tumorausbreitung notwendig sind, verhindern aber auch die Impfung speziell gezüchteter Abwehrzellen, die den Tumor bekämpfen sollen.

Prognose

Das Alter ist für die meisten Tumoren ein prognostisch wichtiger Faktor. Hirntumoren im Kleinkindesalter haben insgesamt eine schlechtere Prognose als im höheren Kindesalter. Eine Ausnahme stellen hierbei allerdings die malignen Gliome dar. Die Überlebensraten liegen bei Kleinkindern um 50%, die Ansprechrate einer Chemotherapie bei 60%, was deutlich über den Erfahrungen bei älteren Patienten liegt.
Insbesondere bei Medulloblastomen konnten die 5-Jahres-Überlebensraten von 1991 bis heute in der low risk - Gruppe von 50% auf rund 80% gesteigert werden.

Insgesamt sind die Verläufe von kindlichen Hirntumoren im Vergleich zum Erwachsenenalter günstiger. Aufgrund der erheblichen individuellen Unterschiede sind statistische Aussagen zur Prognose nur bedingt auf den einzelnen kindlichen Patienten anzuwenden.

Tumorarten

Ausschließlich im frühen Kindesalter kommen Medulloepitheliome, atypische Teratoid/Rhabdoid-Tumoren sowie Mischtumoren aus astrozytären und fibrokollagenösen Gewebeanteilen mit primitiven oder reifen neuroepithelialen/neuonalen Zellen vor.
Für das gesamte Kindesalter typisch sind pilozytische Astrozytome , die hauptsächlich im Kleinhirn auftreten, aber auch als sogenannte optische Gliome entlang der Sehbahnen, im Dienzephalon oder Hirnstamm wachsen, Medulloblastome , die fast ausschließlich im Kleinhirnwurm entstehen und nur ausnahmsweise im Erwachsenenalter vorkommen, sowie Plexustumoren und Hirnstammgliome . Kraniopharyngeome gelten ebenfalls als typische Tumorart im Kindesalter, kommen aber auch bis ins mittlere und teilweise höhere Erwachsenenalter vor.

Oligodendrogliome  treten gehäuft zwischen dem 15. und 50. Lebensjahr auf, Ependymome zwischen dem 2. und dem 50. Lebensjahr, wobei im Kindesalter die intrakraniellen Ependymome und im Erwachsenenalter die spinalen überwiegen.

Medulloblastom und PNET

Es handelt sich hierbei um undifferenzierte, embryonale Tumoren. BAILEY und CUSHING gingen von sogenannten Medulloblasten als Ursprungszellen des Medulloblastoms aus, was auch bis heute namensgebend ist. Diese wurden aber nie gefunden. RORKE prägte schließlich den Begriff PNET (primitiver neuroektodermaler Tumor) für histologisch ähnliche Tumoren, die zerebellär (Medulloblastom), in den Großhirnhemisphären und in der Pinealisloge, vorkommen. Das Chromosom17q ist in 33% verändert. Dieses Phänomen ist jedoch unspezifisch und kann auch bei anderen Tumoren des ZNS beobachtet werden. Zusätzlich wurden auch Veränderungen in Chromosom 5, 6, 11 und 16 gefunden. Patched-Mutationen finden sich häufig und knock-out-Mäuse für dieses Tumorsuppressor-Gen entwickelten PNETs der hinteren Schädelgrube. Rund 20% der Medulloblastome manifestiert sich jenseits des 15. Lebensjahres mit einem Erkrankungsgipfel in der 3. Dekade.

Pilozytisches Astrozytom

Das pilozytische Astrozytom des Kleinhirns tritt gehäuft zwischen dem 5. und 15 Lebensjahr bei Jungen wie Mädchen gleichermaßen auf. Insgesamt 80% kommen im Kindes- und nur 20% im Erwachsenenalter vor. 28% aller pädiatrischen Hirntumore sind pilozytische Kleinhirnastrozytome. In 8% liegt eine Hirnstamm-Beteiligung vor, was auch häufig Grund für eine subtotale Exstirpation ist. Wird eine Totalresektion vorgenommen, so liegt die Rezidivrate bei 2%, bei einer 90%igen  tumorfreien Überlebensrate nach 25 Jahren.

Hirnstamm-Tumoren

Diese Tumoren machen 10-20% aller ZNS-Tumoren und 30% aller Tumoren der hinteren Schädelgrube aus. Es sind fast nur Kinder und Jugendliche und selten junge Erwachsene betroffen.
Klinisch korreliert das Ausmaß der Hirnnervenausfälle immer mit der Malignität des Tumors und häufig findet sich ein diffuses Ponsgliom, für das es bislang kein therapeutisches Konzept mit eindeutiger Steigerung der Überlebenszeit gibt. Für die anderen Hirnstammtumoren existieren je nach Erscheinungsform einige therapeutische Optionen: Man unterteilt 4 Subgruppen: 
-    diffus (2/3 aller Fälle, Hirnnervenfunktionen betroffen, rasch progredient)
-    fokal 
-    exophytisch 
-    zervikomedullär (s. Abb)
 
Ependymom

Das Ependymom kommt bereits im Kleinkindesalter vor und ist bis zum mittleren Erwachsenenalter regelmäßig anzutreffen. Es liegt eine biphasische Altersverteilung vor mit einem ersten Gipfel um das 5. Lebensjahr und einem zweiten Gipfel bei 35 Jahre. Ältere Patienten weisen in 60% spinale Tumoren auf, die häufig im Rahmen einer Neurofibromatose Typ2 (NF2) diagnostiziert werden. Im Kindesalter hingegen kommt es in 66% zu Tumoren der hinteren Schädelgrube. Insgesamt machen sie 7% aller kindlichen Tumoren dort aus. Die myxopapilläre Form tritt spinal auf.

Maligne Astrozytome und Glioblastom

Glioblastome galten früher als embryonale Tumoren. Inzwischen werden sie als bösartigste Stufe der Astrozytome mit WHO Grad IV klassifiziert. Insgesamt stehen sie für 50% aller Astrozytome und gehören neben den Metastasen zu den häufigsten malignen Hirntumoren im Erwachsenenalter mit einer unverändert ungünstigen Prognose.
Astrozytome WHO Grad III werden anaplastische Astrozytome genannt.
Glioblastome und anaplastische Astrozytome sind mäßig strahlensensibel, so dass eine gewisse Lebensverlängerung dadurch erzielt werden kann. Hingegen besteht fast immer eine ausgeprägte Chemoresistenz und lediglich Nitrosoharnstoff-Derivate haben einen gewissen Effekt auf das Tumorwachstum. Außerdem bestimmt das Vorhandensein eines bestimmten Rezeptors über die Ansprechrate der Chemotherapie.
Im Gegensatz dazu zeigen die seltenen malignen Astrozytome (WHO Grad III und IV) im Kleinkindalter bis zu 3 Jahren erstaunlich gute Verläufe. Es sind bereits häufiger Heilungen, dieser wahrscheinlich kongenitalen Tumoren, trotz z.T. erheblicher Ausdehnung beschrieben worden.

Meningeome

Meningeome machen 13% aller Hirntumoren im Erwachsenenalter aus, hingegen nur 1% im Kindesalter. Insbesondere im Rahmen von NF2 sind Veränderungen von Chromosom 22 beschrieben worden.

Metastasen

Metastasen bei Kindern sind aufgrund der insgesamt selteneren malignen Tumorerkrankungen nicht häufig anzutreffen. 2 bis 8% aller Hirntumoren im Kindesalter sind Metastasen von Neoplasien der übrigen Körpersysteme. Insgesamt 6% aller soliden pädiatrischen Tumoren zeigen Hirnfiliae. Es handelt sich dabei in erster Linie um Neuroblastome, Rhabdomyosarkome und Wilms-Tumoren.

Dysonogenetische Tumoren

sind typischerweise vermehrt im Kindesalter anzutreffen. Hierzu zählen die Kraniopharyngeome und die Keimzelltumoren:

Kraniopharyngeome

Kraniopharyngeome kommen in allen Altersgruppen vor, sind aber mit 1 bis 4% aller Hirntumoren recht selten.
Hauptsymptome im Kindesalter sind Zeichen einer Hirndrucksteigerung in 65 bis 75% der fälle. Insgesamt 33% haben einen Begleithydrozephalus. Außerdem sind das Vorliegen einer Stauungspapille und endokrinologische Symptome häufig. Hauptsymptome im Erwachsenenalter hingegen sind Visus- und Gesichtsfeldausfälle in bis zu 80%. Daneben kommt es auch häufig zu endokrinen Dysfunktionen.
Histologisch unterscheiden sich kindliche und erwachsene Tumoren oftmals voneinander. Im Kindesalter überwiegt zumeist der adamantinöse, zu Verkalkungen neigende Tumortyp, im Erwachsenenalter der squammös-papilläre Typ, der selten kalzifiziert. Ontogenetisch haben Craniopharyngeome Ähnlichkeit mit Dermoidzysten und anderen ektopischen Gewebewucherungen.

Keimzelltumoren

Keimzelltumoren sind frühe dysontogenetische Tumoren und machen 2% der intrazerebralen Tumoren aus. Hierbei handelt es sich um Germinome, Teratome und Mischformen aus beiden. Typisch ist das mittelliniennahe Wachstum in der Pinealis- und Sellaregion. Germinome sind lokal infiltrierend und können sich liquorgen ausbreiten, weshalb sie als semimaligne gelten. Germinome sind strahlen- aber auch chemosensitiv, weshalb sie primär als nicht operative Entitäten gelten.

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Gabriele Wermann

Gabriele Wermann

Chefarztsekretariat

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